ACTA2変異によるアテローム性動脈硬化促進の機序

平滑筋細胞（SMC）特異的α-アクチンをコードするACTA2の変異体p.Arg149Cysが、アテローム性動脈硬化を促進する機序をマウスを用いて検討。変異体p.Arg149Cysを持つApoe－/－マウスと持たないApoe－/－マウスに高脂肪食を12週間与えて、アテローム性プラーク形成の評価とシングルセルトランスクリプトーム解析を実施した。また、Acta2R149C/＋および野生型のマウスの上行大動脈のSMCを用いて、アテローム性動脈硬化に関連するSMC形質変換を調べた。 その結果、高脂血症のActa2R149C/＋Apoe－/－マウスはアテローム性プラーク量がApoe－/－マウスの2.5倍だったが、血清脂質値に差はなかった。細胞レベルでは、R149Cα-アクチンのミスフォールディングが熱ショック因子1を活性化し、これによりHMG-CoA還元酵素の発現と活性が亢進することで内因性コレステロール生合成が亢進し細胞内コレステロール値が上昇する。Acta2R149C/＋SMCの細胞内コレステロールの増加は、小胞体ストレスを誘導し、PERK-ATF4-KLF4シグナル伝達を活性化して外因性コレ...